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注射物和父母

肠胃外剂型作为注射或输注给药,因此术语注射剂。常见的注射类型静脉内(静脉),皮下(皮肤下)和肌肉内(肌肉)。输注通常由静脉内途径给出。肠胃外剂型包括无菌溶液,悬浮液和乳液。

疗程按卷分类;小体积肠胃外(SVP)具有每单位包装的溶液体积100ml或更小(如USP所定义),旨在用于间歇性静脉内给药(通常定义为不持续超过6-8小时的输注时间)。SVP可以包装在安瓿,小瓶,预填充注射器,瓶子和塑料袋中。

或者,大体积肠胃外(LVP)的每单位包装的溶液体积为250mL或更大,并且用于长期静脉内给药。LVP溶液的常见用途没有添加剂包括:1)电解质和流体平衡扰动的校正;2)营养;3)用于给予其他药物的载体。典型的LVP包装系统包括玻璃瓶,有或没有空气通风管和塑料袋。

全球监管机构认为父母/注射物在包装中产生的不利结果方面具有高风险。For example, Table 1 of the FDA’s 1999 Container Closure Guidance assigns injections and injectable suspensions its highest level of concern for packaging interactions, based on the high likelihood that a packaging dosage from interaction could occur and the highest degree of concern associated with the route of administration. A somewhat lower risk is established for injectables in USP <1664>, based on a lower likelihood of interaction.

鉴于此分类,FDA指导的表2指导说明,广泛的测试,包括USP生物反应性测试和可能提取/毒理学评估,必须确定包装对患者健康具有可观的小不利影响。同样,欧洲药物局(EMEA)的直接包装指南建立了肠胃外包装系统(及其建筑材料)必须通过严格的手段来测试(包括奉承遵守,提取研究,互动(鹿迁移)研究和毒理学信息)建立他们的安全使用。最后,在包括<660>(玻璃),<661.1>和<661.2>(聚合物)的各种强制性USP章节中描述了适用于肠胃和注射剂的包装材料和系统的选择和资格的严格测试,包括<660>(玻璃),<661.1>和<381>(弹性体)。

除了与肠外包装相关的高风险,肠胃外和包装具有一些独特的特征,使化学和生物安全评估复杂化。首先,肠胃外包装是组成多样化的,包括多种施工材料,包括弹性体,玻璃,不锈钢,LDPE,HDPE,PP,PETG,COC,COP,PVC,多层薄膜等,因为这些材料将多样化和潜在复杂的组合物,潜在的外国药物产品杂质(可萃取物和浸出物)是大型和化学多样化的。

另外,包装系统可能是复杂的,不仅包括初级容器,而且包括辅助或辅助部件,例如印刷,标签,超包,辅助电池和稳定装置(例如,氧吸收剂),所有这些都是可提取物和浸出物的来源。此外,肠胃外制剂在化学复杂和多样化,从而具有可变和潜在的侵蚀性的“浸出功率”并对其分析表征呈现可能的巨大挑战。此外,肠胃外和包装之间的接触条件可以相对苛刻,增加浸出的可能性。例如,可以对包装的肠胃产生高能量灭菌(热量或通过照射),或者可以具有相对长的搁板。

虽然这些情况深刻地影响了用于建立肠胃外包装安全性的化学和生物学测试的复杂性,但肠胃外系的最重要特征,使其安全评估如此挑战,是它们相对较大的日剂量。简单地说,使用药物产品的患者的健康因其暴露的鹿剂的剂量直接影响,在最高剂量的最大剂量中发生最大的不良反应。

在这种情况下,剂量与药物产品中可浸出的浓度有关,而毒性与可浸出的身份有关。因此,化学安全评估中的基本分析任务是在药品或提取物中的可浸出物(作为潜在鹿角)中的可浸出物的发现,识别和定量。实际上,如果追求可以通过在可萃取物和浸出物测试中使用的复杂分析方法可以检测的所有可浸出和量化的程度,因此,这种任务将变得不可能,其中可以将可替换物或浸出物的数量变得如此之大它是一个静脉化任务,可以识别和量化它们。

为了解决这一点,基于存在建立安全阈值的杂质的剂量的假设,开发了分析评估阈值(AET)。低于该阈值,无论其固有的毒性(身份)如何,杂质都会对患者安全的不利影响局部不利影响。高于该阈值,必须基于其身份建立杂质的潜在效果。

为了分析有用,必须通过将其除以日剂量来将该剂量转化为浓度。每日剂量越大,AET越小,必须识别提取物和浸出物的浓度越小。例如,PQRI提出的肠胃外药产品提出的安全涉及阈值(SCT)为1.5μg/天。对于每日剂量为10mL的SVP,所得AET为0.15μg/ mL(150ppb)可以挑战,以在化学复杂的肠胃外实现。对于每日剂量为1升的LVP,即使最简单的肠胃外药品也可能具有挑战性的1.5 ppb。这种“AET挑战”使提取物和可浸出的分析更加困难。

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